Plaatsvervanger van de landsheer onder de Habsburgse vorsten Karel V en Filips II.
De eerste stadhouder, Georg Schenck van Toutenburg, combineerde zijn functie in 1536 met die van drost, maar na zijn dood in 1540 bleven de functies gescheiden. Het Drentse stadhouderschap was verbonden met dat van de andere noordelijke provincies en werd uitgeoefend door leden van aanzienlijke families. Na Schenck was stadhouder Maximiliaan van Egmond, graaf van Buren (1540-1548), Johan van Ligne, graaf van Aremberg (1548-1568), Carel van Brimeu, graaf van Megen (1568-1572), Gillis van Berlaymont (1572-1576), Caspar Robles, heer van Billy (1576-1577), George van Lalaing, graaf van Rennenberg (1577-1581) en Francois Verdugo (1581-1595).
Na de afzwering van Filips II als landsheer werd de functie van stadhouder een gewestelijk ambt, dat alleen door benoeming en niet door vererving kon worden verkregen. Doordat de stadhouders steeds werden gekozen uit het huis Nassau, maakte dat hun functie ver uitging boven een zuiver ambtelijke en langzaam op die van een staatshoofd ging lijken. Zijn taak omvatte o.a. de begeving van ambten en de militaire leiding.
Drenthe heeft zijn stadhouders steeds gekozen uit de twee takken van het huis Nassau, de tak Oranje-Nassau en de Friese tak, die na 1620 als Nassau-Diez werd aangeduid. De eerste was Willem Lodewijk van Nassau (1596-1620) die de noordelijke gewesten veroverde op de Spaanse troepen, de hervormde godsdienst invoerde en staatkundig orde op zaken stelde. Na zijn dood in 1520 benoemden de Staten van Drenthe prins Maurits tot stadhouder, maar na diens overlijden in 1625 volgden twee stadhouders uit het Friese huis Nassau: Ernst Casimir (1625-1632) en zijn zoon Hendrik Casimir (1632-1640). In 1640 koos Drenthe voor de sterke persoonlijkheid van Frederik Hendrik, die in de gehele Republiek (met uitzondering van Friesland) stadhouder was. Hij werd in 1647 opgevolgd door zijn zoon prins Willem II, die echter op 25-jarige leeftijd in 1650 overleed. Acht dagen na zijn dood schonk zijn weduwe het leven aan een zoon, de latere koning-stadhouder Willem III. Drenthe koos intussen de Friese stadhouder Willem Frederik van Nassau-Diez. Na diens dood in 1664 was zijn zoon Hendrik Casimir II nog maar zeven jaar oud, zodat Drenthe de benoeming opschortte tot zijn meerderjarigheid. Die werd verhaast door de Bisschoppelijke Oorlog, die de Staten van Drenthe in 1674 noopte Hendrik Casimir II meerderjarig te verklaren en toe te laten tot het stadhouderschap. Na zijn dood in 1696 droegen de Staten het erfstadhouderschap op aan Willem III, die behalve stadhouder van de meeste provincies ook koning van Engeland was. Willem III stierf echter al in 1702 zonder kinderen. Als reactie op de grote macht die de koning-stadhouder had, lieten de gewesten de ontstane vacature onvervuld.
In 1722 benoemde Drenthe toch weer een stadhouder, namelijk de jonge Willem Karel Hendrik Friso (met surseance tot zijn meerderjarigheid). Op achttienjarige leeftijd trad hij als Willem IV al in functie. De inval van Franse troepen in 1747 en de onrust in het land dwongen de Staten van de gewesten het stadhouderschap erfelijk te verklaren. Drenthe deed dat in 1748, waarmee het zijn eigen keuzevrijheid afsloot. In feite was de stadhouder nu een staatshoofd geworden. Dat bleek toen Willem IV in 1751 overleed en zijn zoon nog maar drie jaar oud was. De peuter volgde zijn vader op in diens rechten en waardig-heden, maar zijn moeder, prinses Anna, trad op als voogdes. Toen zij echter al in 1759 overleed, traden de Staten van Drenthe tijdelijk op in zijn burgerlijke functies. De militaire functie werd uitgeoefend door Lodewijk hertog van Brunswick-Wolffen-büttel. Vanaf 1766 kon Willem V zelf het ambt op zich nemen. De inval van de Fransen in 1795 maakte een einde aan zijn stadhouderschap. Met zijn gezin vluchtte hij naar Engeland, waar hij in 1806 overleed. Zijn zoon keerde in 1813 terug en werd de latere koning Willem I.
